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摘要: 跟我一起做学习笔记系列是我日常工作学习的总结(我更偏爱叫素材库),与大家学分享,也希望大家在此基础上进行丰富完善,并积极反馈。

跟我一起做学习笔记(溶剂回收)

前言:跟我一起做学习笔记系列是我日常工作学习的总结(我更偏爱叫素材库),与大家学分享,也希望大家在此基础上进行丰富完善,并积极反馈。有问题可以加我微信号244901060讨论。


一、溶剂回收引言


在大生产时,为了降低生产成本,同时降低生产对环境的污染等,需要使用回收的溶剂在生产中进行套用。但是有条件的:


  • 回收溶剂质量标准的高低与回收溶剂的使用有直接的联系

  • 杂质的积累是肯定的,一般会要求对使用溶剂中杂质的量要求控制,定期更换溶剂,防止杂质积累

  • 回收溶剂处理完以后,跟新鲜的一样,可以用于任何品种生产,但这是我们药厂生产所不能达到的,如果回收溶剂的质量标准低于新鲜溶剂的质量标准,那么必须限定在相同产品工艺中使用。


在回收溶剂时我们应该怎样做:


  • 在做回收溶剂试验之前,需要对整个反应过程及种的反应产物进行分析判断;各种反应产物在溶剂中的存在是否会对下一步反应造成负影响,或溶剂中存在的副产物是否对原料成品的稳定性、对相关物质含量的影响等,你也需要做出分析。

  • 对种反应后的溶剂取样,分析其中的副产物的含量、性状等,进行风险评估、判定可否使用回收溶剂进行大生产、如何进行套用、如何进行溶剂回收等,并形成操作文件。

 

 关于溶剂回收常见的问题?


  • 可以使用回收溶剂吗?

  • 不同产品回收的溶剂能否交叉使用?

  • 回收溶剂标准怎么制订?是否必须与新鲜溶剂标准一致?

  • 回收溶剂的质量指标,必须增加杂质检测吗?

  • 溶剂回收如何进行验证?

  • 如何确定套用次数,允许无限次套用吗?无限次套用如何验证?


二、溶剂回收的依据


GMP第133条


产品回收需要经预先批准,并对相关的质量风险进行充分的评估,根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行,并有相应的记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次的产品的生产日期确定有效期。

第三十八条物料和溶剂的回收


(二)溶剂可以回收。

回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺中重新使用的,应当对回收过程进行监控和检测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响。

(三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

(四)回收的母液和溶剂以及其他的回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质。


ICH Q7

14.4 物料与溶剂的回收

14.40 只要有核准的回收方法,并且回收的物料符合其使用标准,反应物、中间体或原料药的回收(例如,从母液或滤液中)是可以接受的。

14.41 溶剂可以回收,并在同一工序或不同工序重新使用,只要回收过程得到了控制和监测,确保在重新使用或与其它核准的物料混合前,这种溶剂符合一定的标准。

14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合,如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。

14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。

三、回收溶剂的来源


1、萃取:除杂质、 萃取目标物

2、反应溶剂:分散作用

3、结晶溶剂:除杂质、控制晶型

4、清洗溶剂:设备的清洁,避免交叉污染


四、回收溶剂的处理方法


制定溶剂的处理方法需要参考《溶剂参数表》。


溶剂回收,不管是常压回收还是减压回收,一般不会将固体物料带出,但是沸点低的、易共沸的其他溶剂或者副产物等很可能会一起出来。因此回收的溶剂一般都需要进行二次处理、精馏、洗涤、干燥等等。


  • 直接使用:离心、过滤出来的含产品的母液直接套用,当溶剂使用,应记录套用次数,随着套用次数增加,微量杂质会累积增加而无法在下一步生产中清除。

Example:


1、结晶乙醇母液直接套用(5)次,每次需补加新鲜的(100kg),洗涤滤饼用新鲜的(20kg),如果量多余去(集中回收处理)。


2、套用(5)次后,浓缩得母液浓缩液,此处有两种处理方法:


方法一:冷冻结晶让其析出,母干加新鲜的溶剂,重结晶,当本步的原料投料或做为下一步原料投料,但质量标准要达到投料标准。

方法二:收集母液浓缩液,多批后,加新鲜的溶剂,重结晶,当本步的原料投料或做为下一步原料投料,但质量标准要达到投料标准。


注:

  • 每次需补加或洗滤饼用新鲜的,数量固定。

  • 母液套用,测试每次母液质量,用HPLC、TLC都可以;累计三个周期的数据

  • 测定母液的质量、监控标准,并制定控制点。


3、粗蒸出来的溶剂,上精馏塔,精馏处理,达到回收溶剂质量标准。

  • 粗蒸:减压或常压蒸馏,用冷凝器冷凝,得回收溶剂。

例如:


乙醇(结晶母液)用液碱调节PH,用减压蒸馏,套用到前步生产工序。

方法一:直接在原罐中蒸馏,溶剂蒸出后,蒸干或蒸粘稠状。

方法二:抽取上清液或分层,再在蒸馏罐中蒸馏。

方法三:结晶母液离心、抽滤、压滤等,粗蒸一下得回收溶剂,收集粘稠物,收集一定批次后,精制处理,得母液干品,当粗品使用


  • 用作萃取溶剂

  • 精馏:用蒸馏塔精馏处理,通过控制温度和回流比,收集馏份,从而达到要求的回收质量标准。

Example:


当釜内物料沸腾时先进行全回馏一段时间,然后根据釜内温度和塔顶温度进行回流比控制,通过乙醇浓度计参数读取,分别收集合格乙醇和不合格乙醇。

在实际验证计划和操作中,应当考虑最坏的条件(或说明理由):即关键工艺的取值范围:上下限范围之内的数值、边界值、超标值。


  • 膜处理:可能继续浓缩蒸馏出来的溶剂,从而降低含水量。

五、回收溶剂的前处理


  • 调节PH值:通过加酸碱调节,再水洗

  • 去除一种组份:通过破坏方式,去除某种组份

Example:石油醚和乙酸乙酯混液,加入配置好的


1、60-90℃常压蒸馏,至剩余约300L(残液环保处理)

2、加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠:水=175:600),调pH>10

3、用去离子水洗2-3次,每次600kg,至pH=6-7(搅拌20分钟,静置30分钟)

4、静置30分钟分层,分去水层。得回收石油醚


六、回收溶剂的使用


溶剂的使用要做好统计工作,用于指导我们的生产。

1、套用不同品种


建议就别做了,以我们工厂目前的回收工艺,需要做的工作量太大。

注:在原料药生产中,同一结构式产品用不同工艺生产的,一般应以不同产品论处。


2、套用同一品种(同一工序)


是可以的,就是回收的溶剂,再次用于同一产品下批生产的同一工序中,这是业内最具共识的。


注:通常记录的是在一定时间内新溶剂添加的数量以补充回收过程损失的数量,溶剂部分,应妥善保存。记录中至少需要说明所回收的溶剂来自同一工艺过程还是不同的工艺过程,这样有助于鉴别那些在后续生产中产生的杂质。


3、套用同一品种(不同工序)


同一种品种靠后工序的溶剂经过评估可以套用到靠前工序中,但是不建议靠前工序的往靠后工序套。


注:同一产品不同工序的后工序的回收溶媒用到前工序的(特别是原料药生产中,中间体不分离的)一般会被认可。但前工序回收溶媒用到后工序中大多难以被接受。


4、精制时推鉴用新鲜的溶剂


注:精制阶段回收到的溶剂,从GMP角度来说,是一样的。但是每一次涉及到回收溶剂使用的时候,药品审评或检查官会向企业提出两个问题:第一,回收溶剂的标准是什么。第二,回收溶剂的使用会不会给成品质量带来影响。因为越到最后越得证明两者之间的关系,通常企业会选择在最后一步精制的时候使用新鲜溶剂。如果需要使用回收溶剂的话,一定要在申报资料里进行详细的说明,证明回收溶剂对最终产品无影响。


一般的原料药公司考虑风险,会采取简单一点的使用方案:在同一工序重新使用,制定质量标准,规定循环次数并进行验证。


Example:


常规的做法是先计算模拟蒸馏过程,实验室小试,小试套用回收溶剂, 制定回收溶剂质量标准和对套用后的产品进行评估。有了数据的支持, 做个变更,到生产验证,完成等效性报告,如果没有问题,关闭变更。后续持续关注产品的质量, 主要看有没有杂质上升的趋势。


七、回收溶剂标准制定的依据


回收溶剂的杂质带入是有可能的,主要看你的组分情况,这一点工艺的分析需要彻底;带入的杂质是什么?为什么不影响产品质量?你需要说服并提供足够的支持:


  • 结合生产工艺,分析可能在溶剂中残留的原料、中间体、副产物及其它溶剂等加以控制。

附表:各工序杂质谱分析表

  • 结合产品杂质变化情况,以及回收能力考虑,如果存在某个变化趋势,认为达到一定程度是不可以接受的。

  • 综合考虑水分、酸度、溶剂杂质(前面混杂着带下来的)这几个指标,这几个因素在再回收利用上有一定的影响。


你需要对整个反应过程及种的反应产物进行分析判断;各种反应产物在溶剂中的存在是否会对下一步反应造成负影响,或溶剂中存在的副产物是否对原料成品的稳定性、对相关物质含量的影响等,你也需要做出分析。


八、回收溶剂标准


1、新鲜溶剂和回收溶剂检测项目的比较


对于需要减少检测项目时,应提供理由来说明为什么减少的项目,不会对产品产生影响。


2、新鲜溶剂和回收溶剂检测范围的比较


如果标准限度需要放宽,提供科学的理由和数据,说明放宽后不会对产品的工艺及质量造成影响


3、回收溶剂杂质概况的研究


分析你的回收溶剂是从工艺的哪个步骤来的,在回收的时候会夹带进什么杂质(定性),这些杂质是否会累积(定量),再用到工艺中,也要综合考虑后面有效去除杂质的能力,制定你所能接受的杂质最大极限是多少。


注解:如果杂质累积,溶剂就失去除杂的能力,造成中间体质量变差,有可能影响最终成品的质量。


Example:


回收乙醇质量    

    

      外观:无色透明液体

      水分:≤0.3%

      含量(GC):≥98%

     杂质:单杂总杂

      PH值或酸碱度: 


回收标准例子:


XXX使用甲醇标准的比较,我们制定的回收的甲醇质量标准有什么问题?

项目

工业甲醇

精馏甲醇

备注

外观

无色澄明液体

无色澄明液体


鉴别

检查应一致

检查应一致


水分

0.3%

3.5%


甲醇含量(GC纯度)

97.0%

95.0%


馏程

64.0-65.5

-------

馏出量≥95.0%

水溶性试验

澄清

-------


酸度(以HCOOH计)或碱度(以NH3计)

0.0030%

0.0008%

-------


其它溶剂

苯≤XXXppm

其它未知溶剂≤XXXppm



分析回收标准存在的问题


  • 对于甲醇,制订的回收溶剂标准低于新鲜溶剂标准。没有对精馏甲醇的高水分和低含量进行分析评估,为什么不会对工艺及产品质量产生负面影响。

  • 酸度检测(及跳过其他检测项目)的缺少也需要科学的评估。

  • 最重要的是,没有讨论到使用回收溶剂可能造成的杂质积累,尤其是没有建立杂质指标项目。

九、回收溶剂中杂质标准的制定


1、 挥发性杂质:


种类识别:根据原溶剂使用环节可能溶解成分检测,一般种类较多,难以进行定性鉴别,可能考察总量较合适,中药主要是挥发油,但一般残存在回收溶剂中挥发性成分是很难经过常规蒸馏方式除去的,除非二者沸点差异很大。

检测方法:气相

空白对照:原未使用过新鲜溶剂

限度制定:以总杂相对合适


2、 非挥发性杂质


成分识别:主要是回收时操作不当,夹杂引入,一般经过反复蒸馏可除,种类主要是溶剂使用阶段反应主产物和少量副产物,个人觉得重点监控主产物。

检测方法:液相为主

空白对照:未使用新鲜溶剂

限度制定:1. 总杂进行限度控制 2.主产物杂质单独做限度控制


不同的言论:


没必要考虑回收乙醇所含杂质问题(这也看你们产品要求以及工艺规程,后面是否有有效的去除杂质工序)。因为使用回收乙醇的工序是粗制工序,一种回收乙醇只使用于一种产品的情况下,所含的杂质也就是本产品内含的,不会引入不明杂质,而含有的这些杂质也是在原料中就有的。在工艺流程中,原料含有的杂质会在后续精制过程中陆续去除。


GOOD ideas:


回收溶剂的检验和回收溶剂的使用应建立在检验统计数据基础上,确定杂质在回收溶剂的积累、回收套用次数和或回收溶剂的可接受指标。回收溶媒应定期取样检验并由QC出具检验报告。车间凭借检验报告和可接受指标确认是否放行。


十、回收溶剂的标识


已投入使用盛装回收溶剂或新溶剂的容器应根据各溶媒的性质定期检查,必要时进行清洗。


1、容器应具有用途清晰标示,“车间”“工序”“品名”,非专用车间应标示“使用产品”,上述内容应直接油漆喷涂。如脱落,应及时重新喷涂。


2、回收溶剂可以使用比重与体积计算方式进行初步估算含量和折纯量,记录填写估算值。


Example:

十一、溶剂回收工艺和工艺验证


单单做溶剂回收工艺验证意义不大。一般是结合生产工艺一起验证的。先用新鲜溶剂生产几批;每批的溶剂单独回收、检测合格后,用全部的回收溶剂(或规定好回收溶剂的使用量)投入生产工艺中,如此往复。再用经回收溶剂生产中间体往下一工序继续生产,直至做出最终产品,经检测合格,与用新鲜溶剂生产的产品检测数据对比(必要时进行稳定性考察,对原料药来说,该项是需要的)。


注:应规定回收溶剂的套用使用量,验证好,以后不超过这个量就好。


一般回收或套用不适用于 APl 生产的最后步骤。但是对于其他步骤的回收套用次数应规定并验证,因为随着物料的多次套用,微量杂质会累积增加而无法在下一步生产中清除。因此,回收套用工艺必须有足够批号(至少10批以上)的数据来证明套用工艺未增加相关杂质并满足生产工艺的需要。


溶剂回收与再用应在上报的注册文件中加以说明,得到注册批准后才能实施。


验证方法:回收溶剂的使用原则就是不影响产品质量,标准就是该工序所用溶剂达到的质量标准,如何做到适当检测取决于回收物料的计划用途。


溶剂回收工艺的验证


证明回收工艺是不是可以稳定的生产出符合所定的质量标准的溶剂。


  • 确定回收工艺

  • 预订质量标准和检验方法:依据工业级溶剂标准及理论分析溶剂中可能存在的产品、挥发性和非挥发性杂质的残留水平制定标准和检验方法。

  • 按照制定的回收工艺进行溶剂回收,并按标准逐批检测。

  • 生产一定批数后:

  • 对所定的回收工艺进行评估,分析工艺是否稳定;

  • 对检测结果进行统计分析,制定质量标准;

  • 然后根据检测结果进行风险评估决定是否可以周期检测。

产品的工艺验证


  • 工艺验证往往一般都是3批 ,但是很多东西难以在3批中实现

  • 这就需要在生产中对使用情况进行监控,监控一定批次(几十批或一段时间)后再进行一次总结,对产品质量和杂质积累进行分析评估,并根据总结制订出以后的控制标准或增加监控指标和以后的检测频率。


十二、回收溶剂的应用实例


实例1


  • 一个厂家在做回收溶剂验证的时:从第一批进新鲜溶剂开始,记为0时,然后每一批取出溶剂,进行检测;然后隔一定批次再取出样品检测,检测回收溶剂里杂质溶剂量的变化趋势;间隔批次就像稳定性试验一样,一开始频繁一些,后面就越来越大,也许到了10批或者几十批取一次,积累可使用批数;实际检测的结果证明:无限次使用下去也没有问题;但是他们还是规定到了一个使用批次,也许几百批,也许几千批;对系统进行一次清洗;换成新鲜溶剂重新再来。

实例2


  • 某产品工艺步骤中意图使用蒸馏回收乙醇(三类溶剂),但前面合成工艺中有使用甲醇和氯苯(二类溶剂),这时如何制订回收乙醇的质量标准,有应该如何进行回收溶剂的适用性研究和验证?

 

以下推荐一些关键研究的思路,企业应根据自己工艺的特点进行针对性分析。首先建议着重关注以下内容:


  • 确定乙醇的蒸馏回收工艺,刚开始要求逐批检验,直到连续收集够具有统计意义批数(一般应不少于25批),通过溶剂回收工艺的能力分析和风险分析来决定是否可以免除逐批检验+周期性检验进行监控。

  • 确立合适的监测检验方法,监测回收乙醇中可能存在的产品、挥发性和非挥发性杂质的残留水平。

 

1、用气象色谱监控乙醇含量,以及挥发性杂质,考察源自乙醇的杂质(如苯、醛类等)和源自前面工艺的杂质(如甲醇、氯苯等)有没有富集增加等;

2、检测不挥发物控制非挥发性杂质水平;

3、用产品杂质分析相同的液相色谱方法检测回收溶剂中产品和杂质的残留水平;

4、用卡氏水分测定回收乙醇的含水量;

5、检测酸碱度;

6、观察外观等。


  • 统计回收溶剂的检测结果,针对性制订回收乙醇的质量标准和检验方法,对于那些经过研究不会产生累积增加的杂质(如笨的残留水平经证实不会因为回收累积增加),可以不制订在回收溶剂的标准中;但那些可能会富集增加的杂质,比如氯苯会随着不断的回收逐渐增加到一定水平(大可能达到动态平衡不再增加),以及可能影响工艺质量的参数(如水分),则需要在回收溶剂的质量标准中加以控制。

接下来是使用回收乙醇进行的产品工艺验证,考察回收乙醇的适用性:


  • 考察使用回收乙醇的收率,以及产品质量如外观、理化特性(如粒度、松密度、熔点等)和历史产品比较有无差异。

  • 考察连续使用回收乙醇的产品杂志档案和历史产品的比较,不应变差,也不能检出新的杂质。

  • 考察连续使用回收乙醇的产品残留溶剂和历史产品进行比较,尤其关注那些会随着回收逐渐增加的杂质(如氯苯等)带来的影响,要求必须符合法规和注册对残留溶剂的要求,以及可能更加严格的标准。

  • 如果研究发现使用回收溶剂有次数限制,意味着使用一定次数后必须换新溶剂,否则产生负面影响的,则须要在生产工艺规程和记录中加以规定;当然如果研究证实回收溶剂质量没有随回收次数的增加而持续变差(回收达到了动态平衡),使用时也没有发现负面影响的,也就不需要规定使用次数了。

  • 考察使用回收乙醇生产的产品稳定性。

  • 考虑回收乙醇的使用需要在销售国进行注册备案。


十三、问题汇总


问:对于精制阶段中用到的回收溶剂,其质量标准是否与新鲜溶剂一样,比如具有同样的纯度?最后一步精制的溶剂可以回收用于下批次本步骤精制吗?对回收溶剂的质量控制要求如何?


答:精制阶段回收到的溶剂,从GMP角度来说,是一样的。但是每一次涉及到回收溶剂使用的时候,EDQM会向企业提出两个问题:第一,回收溶剂的标准是什么。第二,回收溶剂的使用会不会给成品质量带来影响。因为越到最后越得证明两者之间的关系,通常企业会选择在最后一步精制的时候使用新鲜溶剂。如果需要使用回收溶剂的话,一定要在申报资料里进行详细的说明,证明回收溶剂对最终产品无影响。

 

问:若企业一个API原生产工艺不使用回收的溶媒,现在却想使用回收溶剂,请问这样一个变更属于什么类型的变更?是大变更还是小变更?对于使用回收溶媒的验证批次产品问题,需要进行稳定性考察吗?


答:关于变更的归类是大还是小,在EDQM网站上专门有变更大小的说明,也有对微小变更的说明和定义。判定是大变更或者是小变更,关键是看变更对产品质量的影响。


如我们使用回收溶媒,溶媒对成品有影响的话,肯定是重大变更。对最终产品质量有影响,不仅仅是对可以检测的项目有影响,还有一些隐形看不见的产品质量特征的影响。比如说使用的回收溶剂中引入新鲜溶剂中没有的杂质,这种情况应考虑变更。


此外,在引用回收溶剂时,应该说明回收溶剂的标准。关于回收溶剂的问题,从GMP角度补充一下,如果我们回收溶剂的质量标准与新鲜溶剂的标准不一样的话,企业应该对回收溶剂的合理性进行说明。

 

问:在中药提取分离过程中,比如用不同浓度酒精提取药材,然后用不同浓度酒精洗脱某个成分,那么这些工艺产生的酒精回收后能否可用于下个批次的提取与分离用酒精呢?另外,在乙酸乙酯萃取分离过程中,回收的乙酸乙酯还能否用于下次萃取分离呢?如果可以,国家局是否有相关指导原则,应该做哪些研究工作来证明可重复利用?大家在工作中是如何解决此类问题的,特别是在车间大生产过程中?


答:可以使用!回收的乙醇可以用来提取,醇沉等。如果萃取的目的是除杂,可以使用回收的乙酸乙酯;如果萃取目标物,最好还是用新的!


在工业化生产中提取回收后的低浓度乙醇经精馏后可用于同一品种的生产,属于限制性物料,要有物料状态标识。工业化生产乙酸乙酯循环使用可以降低成本,但仅用于同一品种的使用,如果萃取的目的是除杂,可以使用回收的乙酸乙酯;如果是萃取目标物,最好还用新的!

 

问:回收溶剂套用验证中回收溶剂的使用量有没有规定?3个验证批的使用量是否一致?(因为第一批往往是新批次,可能用的全新鲜溶剂,第二批开始才会有回收,这种情况允许吗?);如果工艺验证中只是占了1/3,另外2/3是新鲜溶剂,而商业化生产中用的全是回收溶剂,是否合理?


答:这个量是需要固定的。我以前是做无菌原料的。我以前是这么解决的,前提是你的回收溶剂的质量标准都订好了,回收溶剂质量相对稳定。举个例子:工艺验证时验证了全部用新鲜溶剂生产3批,质量合格;用三分之一回收溶剂生产三批,质量合格,并且质量没有明显差异,以后用回收溶剂只要不超过三分之一就可以。

商业化生产原则上要与工艺验证保持一致,如果商业化生产用的全是回收溶剂,需要重新做工艺验证。


编辑:梅希

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